Как узнать, помогает ли лекарство при болезни? (Ярослав Ашихмин)

Вопреки широко распространенному мнению о традиционности медицины, на самом деле она является быстро развивающейся наукой. Это продиктовано не только разработкой новых методов лечения, но и появлением новых факторов риска различных заболеваний.

Соотношение эффективности и безопасности служит ключевым аспектом, на который подобает ориентироваться при выборе тактики лечения. К сожалению и к радости, у нас в распоряжении имеется только один-единственный метод оценки действенности лекарства — это клинические исследования. Этому сложному в работе, а в неумелых руках — разрушительному инструменту медицинской науки и будет посвящена настоящая статья.

Специально для ТрВ-Наука — Ярослав Ашихмин, кардиолог, канд. мед. наук, автор более 70 научных публикации, член Европейской ассоциации кардиологов (ESC) и Американской ассоциации сердца (AHA).

Ярослав Ашихмин

Как узнать, помогает ли лекарство при болезни?

Казалось бы, это просто: стоит оценить состояние больного че­ловека до и после его приема — и ответ уже у нас в кармане! Имен­но так мы делаем собственные вы­воды о том, «подходит» ли нам ле­карство, а врач накапливает опыт лечебной работы. Сделанные на основании такого рода наблюде­ний заключения могут быть полез­ны и для медицинской науки, но не очень часто, а именно при ле­чении редких болезней и «слож­ных» пациентов.

Попробуйте уловить эту тонкую грань: доктор индивидуально под­бирает лечение больным, каждый из которых уникален; на основании своего опыта он может назначать в том числе и недостаточно хорошо изученные лекарства или их соче­тания. Но он не имеет морального права передавать свой опыт другим врачам до того момента, как он бу­дет подвергнут научной проверке.

Что в опыте тебе моем?

Причины ошибок в оценке дей­ственности лекарств самые разные.

Во-первых, невероятной силой обладает… плацебо (а значит, ав­томатически все гомеопатические средства и БАДы). Плацебо всег­да широко тайно применялось на практике, в том числе и признан­ными специалистами в аллопати­ческой медицине. Так, великий те­рапевт М.Я. Мудров в ряде случаев назначал больным особые «простой», «золотой» и «серебряный» порошки. По данным Г. Бичера, опубликован­ным в статье «The powerful placebo«, плацебо служит действенным мето­дом лечения в 35% случаев.

Во-вторых, накопивший большой собственный опыт применения того или иного метода врач, как правило, имеет дело с ограниченным кругом больных. «Необкатанные» авторские методики, словно прототипы автомо­билей, хороши в руках их создате­лей, но редко подходят для рутин­ной клинической практики.

Наконец, врач может использовать метод, к которому он «прикипел», не принимая на вооружение новые ме­дицинские технологии. И далеко не всегда это обусловлено косностью и нежеланием учиться, а бывает связа­но с объективными реалиями функ­ционирования нашей системы здра­воохранения.

Секреты научной кондитерской

Как же получить доказа­тельства того, что препа­рат в действительности ра­ботает?

Итак, первоначально необ­ходимо выбрать популяцию пациентов, которая должна максимально соответство­вать тем реальным больным, которые будут впоследствии получать данное лечение. На­пример, при исследовании те­рапии хронических болезней очень важно учитывать возраст включаемых больных, а при лечении ургентных пациен­тов — сроки после начала за­болевания и степень тяжести.

Далее необходимо вы­брать так называемые «ко­нечные точки», т.е. четкие критерии, по которым впо­следствии будут судить об эффективности лечения. Конечные точки могут быть«мягкими», например улуч­шение картины болезни по данным УЗИ, или «жестки­ми», такими, как выздоров­ление от заболевания или уровень смертности. В последнее время в моду всё больше входят «комбинированные конеч­ные точки», объединяющие нерав­нозначные исходы, например чис­ло летальных исходов плюс число госпитализаций в связи с обостре­нием заболевания.

Надо понимать, что выбранная конечная точка — как сургучная пе­чать. Так, в случае использования освещенной выше комбинирован­ной конечной точки, если перевес в эффективности в конечном итоге будет достигнут только из-за сни­жения риска госпитализации, а чис­ло смертей не изменится, то пре­парат формально будет признан эффективным и, весьма вероятно, войдет в официальные рекомен­дации. Таких примеров смешения «жестких» и «мягких» точек сегод­ня немало (см., например, исследо­вание SENIORS).

Испытываемое лекарство нуж­но обязательно с чем-то сравни­вать. Если лечение заболевания не разработано, то в роли препарата сравнения выступает плацебо, а если оно имеется — существующий общепризнанный стандарт лечения. «Традиционные» средства также различаются между собой по эф­фективности, что является почвой для спекуляций: некоторые иссле­дователи стремятся сравнить новый препарат с заведомо более слабым конкурентом, формально входя­щим в рекомендации, но в реаль­ности практически не использую­щимся (например, в исследованиях новых бета-блокаторов в качестве контрольного препарата часто ис­пользуется атенолол).

 


Рис. М. Смагина

 

Препарат сравнения в идеале дол­жен быть неотличим от исследуемого лекарства и для больного, и для врача-исследователя — это двой­ной слепой метод. Его использова­ние является залогом минимизации ошибок, обусловленных субъектив­ностью врачей и пациентов.

Попадание больного в ту или иную группу- рандомизация — определя­ется генератором случайных чисел. При совмещении этих двух мето­дов исследование становится двой­ным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым (РКИ), т.е. работой «высшей пробы».

Такие исследования не наруша­ют принципов этики в том случае, если больному подробно разъясне­ны все аспекты работы, в том чис­ле шансы попадания в ту или иную группу, и получено информирован­ное согласие.

За соблюдением принципов био­этики следитЭтический комитет, без санкции которого исследование не может быть запущено.

Табель о рангах

Степень доверия к результатам клинических исследований напря­мую связана с уровнем их доказа­тельности. Чтобы сориентироваться в океане исследований, необходимо понимать их старшинство.

На нижнем ярусе находятся иссле­дования типа «случайконтроль», к которым относится большинство диссертационных работ и неболь­ших отечественных исследований. При их проведении группа паци­ентов, получающих то или иное ле­чение, сравнивается с группой, его не получавшей. Рандомизация, как правило, не проводится, а слепой ме­тод не используется. Зачастую ис­следуемые группы пациентов плохо сопоставимы. Такие иссле­дования приемлемы в том случае, когда речь идет о лечении очень редких бо­лезней,так как они позво­ляют набрать достаточное для анализа количество на­блюдений.

Далее в доказательной лестнице располагаются так называемые анализы регистров пациентов. В на­стоящее время они наби­рают популярность в связи с накоплением в них большого массива наблюдений за пациентами. Сегодня мы часто слышим сообщения о «сенсационных» данных о наличии фантастических взаимосвязей или неожи­данно выраженном влия­нии того или иного препа­рата на смертность (причем в обе стороны), основан­ные именно на анализе таких регистров.

Регистры представляют базы данных, в которые вносятся всевозможные характеристики наблюда­емых в условиях реальной клинической практики пациентов, результаты их обследова­ний и назначенное лечение. Вра­чи, которые вносят информацию о своих пациентах в такой регистр, обычно понятия не имеют, с какой целью она будет использована че­рез несколько лет.

Средний ярус в иерархии доказа­тельной медицины занимают про­спективные когортные исследова­ния. Их дизайн регламентируется до начала включения больных, которые прослеживаются на протяжении дли­тельного времени. Минусами этого типа исследований служат предвзя­тое распределение в группы и от­сутствие заслепления.

Законодателями мод в мире до­казательной медицины по праву являются описанные вышеРКИ, в которых возможность ошибки све­дена к минимуму. Стандартная фор­мула их результатов выглядит так: «В РКИ XXX, включавшем столькото тысяч больных, былопоказано, что по сравнению с плацебо препа­рат А статистически значимо сни­жает смертностьот заболевания Б на Х%». К сожалению, многие вра­чи этим выводом и ограничиваются, не уделяя внимания деталям, речь о которых пойдет ниже.

На вершине иерархии стоят так называемые метаанализы, «объ­единяющие» результаты несколь­ких РКИ с привлечением аппа­рата биомедицинской статистики. Наиболее авторитетной органи­зацией, занимающейся проведе­нием мета-анализов, является «TheCochrane Collaboration«. «Кохрейновские» мета-анализы проводятся по очень жестким правилам, регламен­тирующим принципы отбора и об­работки информации.

Коварная статистика

Авторы дизайна исследования ста­раются заложить в его фундамент конструкции, которые помогут реа­лизовать даже самые мизерные, но клинически значимые преимущества препарата перед конкурентами или плацебо. И главная битва за превос­ходство нового метода над препара­том сравнения разгорается на этапе статистической обработки резуль­татов.Ученые-«миротворцы» ранее связывали свои надежды с приме­нением так называемого«тройного слепого метода», при котором рас­пределение пациентов по группам оказывается неизвестно не только врачам и самим больным, но и ста­тистикам, обрабатывающим данные. Но по понятным причинам этот ме­тод не прижился.

Для того чтобы утверждать, что препарат работает (т.е. влияет на достижение конечных точек), не­обходимо провести статистическую обработку с применением ряда ма­тематических критериев. Причем в большинстве случаев могут быть ис­пользованы различные методы обработки данных, и не всегда то, какой метод будет применяться, решается до начала исследования.

Интересно, что широко (и в боль­шинстве случаев — неправомерно!) применяемый критерий Стюдента был придуман Вильямом Гроссетом, заботившимся о том, как не переложить дрожжей в знамени­тое пиво «Гиннесс». Другой крите­рий был предложен Фишером, задумавшимся над тем, сколько чашек чая с молоком нужно протестиро­вать, чтобы узнать, не обманывает ли его леди, уверяющая, что она умеет отличать, что первое налили в чашку — молоко или чай.

Поймай р, если сможешь

Сегодня лекарство признается действенным, если оно статисти­чески значимо влияет на достиже­ние конечных точек. При этом даже «очень сильное» воздействие может быть незначимым статистически и наоборот. Степень значимости опре­деляется уровнем р, за достижение значения которого «ниже 0,05» ве­дется настоящая борьба.

Шансы «победить плацебо» мож­но повысить, если запланировать несколько промежуточных анали­зов, успев остановить исследова­ние тотчас, как кривые эффектив­ности (Каплана-Мейера) начнут расходиться. Формальным обо­снованием могут служить этиче­ские соображения, в первую оче­редь, необходимость назначения лечения контрольной группе. При этом в некоторых случаях, прона­блюдав группы чуть дольше, мож­но обнаружить, что эффективность лечения и плацебо вновь уравни­вается. Поэтому результаты боль­шинства «досрочно завершенных» исследований следует трактовать с осторожностью.

Бюро корректировки

Истинное мастерство статисти­ка проявляется при необходимо­сти скорректировать результаты по другим факторам риска, что обозна­чается в английском языке емким словом adjustment. В действительно­сти, больные в экспериментальной группе могут быстрее выздоравли­вать не из-за действия лекарства per se, а из-за других факторов (на­пример, более частого назначения антибиотиков, молодого возраста или более легкого течения заболевания). Безусловно, такой ана­лиз крайне важен ввиду того, что без его проведения часто никак нельзя отделить действие лекар­ства от влияния иных факторов. Но возможность легко изменять раз­мер эффекта в ту или иную сторо­ну, проводя adjustment по класте­рам факторов риска, иногда создает соблазн представить картину лучше, чем она есть. Хорошим тоном служит упоминание в протоколе еще до начала исследования тех факто­ров, по которым в итоге будет про­водиться корректировка.

Чудо анализа подгрупп

Анализ подгрупп крайне важен в том случае, если популяция па­циентов недостаточно однородна. В крупных исследованиях заранее определяется то, какие подгруппы будут анализироваться раздельно по-завершении работы (что называ­ется pre-specified subgroup analysis). Так, например, традиционно про­водятся анализы различных воз­растных подгрупп. При «провале» исследования предварительно за­планированные анализы подгрупп могут выступать «спасательным кругом». Напротив, если в иссле­довании в целом будут показаны хорошие результаты, а в одной из подгрупп лечение не будет эффек­тивно,такой анализ обычно стара­тельно прячется в самые укром­ные уголки главы «Результаты» и редко впоследствии принимается во внимание.

Как бы этого ни хотелось спон­сорам, но данные a posteriori про­веденных анализов подгрупп никогда не будут приняты в качестве доказательств западными регуляторными органами и в серьезных научных кругах.

Исследованияблизнецы

Другим интересным приемом, так­же основанным на делении паци­ентов на группы, является создание исследований-близнецов, дизайны которых имеют минимальные раз­личия (например, испытание одно­го препарата для лечения одного заболевания на разных стадиях). При получении положительных результатов в обоих исследова­ниях их данные затем объеди­няются и выходят одной публи­кацией в рейтинговом журнале. А при отрицательном результате, полученном в одном из исследо­ваний, акценты часто сдвигаются на выигрышную работу, а резуль­таты брата-неудачника публику­ются в небольшом журнале. Или вовсе не публикуются.

Вспомнить всё

Масштабы скрытых от нас дан­ных «провалившихся» исследова­ний поистине огромны. Если про­анализировать инициированные КИ, зарегистрированные на сай­те www.clinicaltrials.gov, и сопо­ставить их с количеством завер­шенных работ, то окажется, что подводная часть айсберга «дока­зательной медицины» составляет до 80% его объема. Эта «темная материя» в основном состоит из начатых, но затем по непонятным причинам остановленных КИ. От­сутствие у медицинского сообще­ства данных о побочных эффектах и низкой эффективности «инновационных» методов лечения за­ставляет исследователей по все­му миру раз за разом наступать на одни и те же грабли, повторяя за­ведомо неудачные эксперименты.

Как поступать лечащему врачу?

Таким образом, доказательная медицина предоставляет базис, на который должны опираться сужде­ния врача об оптимальной такти­ке лечения. При выборе того или иного метода лечения врач пола­гается в первую очередь на соб­ственный опыт, тем не менее он просто обязанзнать о результа­тах всех основных исследований в сфере тех патологий, которые он ежедневно лечит.

Среди очень опытных врачей се­годня все большую популярность набирает так называемое инди­видуализированное, «точно подо­гнанное» лечение (talented medical care, TMC ), которое часто идет враз­рез с рекомендациями. Не касаясь этических и организационных во­просов, следует отметить, что для использования TMC врач должен обладать исключительно высокой квалификацией, посещать соот­ветствующие секции на мировых медицинских конгрессах и доско­нально знать все РКИ в зоне сво­ей ответственности.

Часто малообразованные, но самонадеянные врачи защищают «надежный», но не проверенный в РКИ метод лечения, проводя ана­логию с парашютами, которые «ни­когда не исследовались в РКИ, но в их эффективности никто не со­мневается». Хотелось бы посове­товать им, если здоровье позво­ляет, получить удовольствие при случае совершить увлекательный прыжок не с современным, а с хо­рошо зарекомендовавшим себя «на практике» и применяемым с начала XX века немецким склад­ным парашютом.

Статья с сайта «Троицкий вариант» http://trv-science.ru/2012/10/09/recepty-iz-povarennojj-knigi-klinicheskikh-issledovanijj/

Поделиться в соц. сетях

Опубликовать в Google Buzz
Опубликовать в Google Plus
Опубликовать в LiveJournal
Опубликовать в Мой Мир
Опубликовать в Одноклассники

14 Responses “Как узнать, помогает ли лекарство при болезни? (Ярослав Ашихмин)”

  1. Валерия:

    очень интересная статья! сколько тонкостей

  2. Илья:

    Столько мелочей, оказывается… Интересно было почитать, спасибо!

  3. Леонид:

    Не всё так просто ,как кажется на первый взгляд!

  4. Катерина:

    На неврологии была такая программа в университете, когда тестировали новое лекарство для лечения рассеянного склероза — одной группе дают его, другой группе дают «пустышки». Выбор падал рандомно, так что пациенты даже не знали, что у них, но упорно верили, что это тот самый препарат, который им поможет.
    Немного жестокий эксперимент, потому что человек верит-верит-верит, а потом оказывается, что все это время он надеялся напрасно, когда наступали ухудшения, хотя в этом в случае — плацебо отменяли и назначали привычное лечение.

  5. Николай_599:

    Интересная статья.На эту тему недавно читал статейку о проплаченных исследованиях, в интресах фарм лабораторий и контор, причем весьма известные названия мелькали там, что очень печально.

  6. Действительно, сколько существует случаев «холостого» приема дорогущих препаратов, еще хуже, если они приносят вред. Доказательная медицина нужная штука, особенно если все исследования выполнялись на совесть, в России, к сожалению, это не всегда так. Фармлобби по-прежнему могущественно.

  7. Ксения:

    Действительно, крайне настороженно следует относиться к исследованиям. Если уж откровенно не врут, но в процессе статистических расчетов откровенно выбивающиеся результаты уберут, «для красоты».
    Остается только верить в плацебо! Принимать лекарства и надеяться, что не повредит и точно-точно-точно поможет!

  8. Наталия:

    Обычно на такие мелочи и не обращают внимание. И когда лекарство помогают, а родители этого не замечают. И пичкают дальше ребёнка таблетками.

  9. Ольга Х.:

    Действительно многоцентровые двойные слепые исследования. пожалуй, самый надежный источник информации о действенности лекарства. Благодаря им началась эпоха клинических рекомендаций, в которых четко описана клиника, диагностика и лечение заболеваний, информация в которых постоянно обновляется. Но с другой стороны профессия врача превращается в чисто механистическую работу, когда расписана вся последовательность действий. Но при нельзя забывать что каждый пациент индивидуален.

  10. Софья:

    Как молодому врачу назначать новый препарат???
    -на основании опыта, которого еще нет
    - на основании результатов иследований которые подгоняются (используются исследования близнецы, анализ подгрупп или досрочное завершение)
    - использовать новый препарат, который себя еще пока не зарекомендовал
    Получается новый препарат и молодой врач просто несовместимы?

  11. Роман:

    Интересно было почитать, спасибо

  12. Анна Л.:

    интересная статья.знакома с проведением одного клинического испытания,это конечно страшно,что проверяют препарат ,вроде бы хороший по всем показателям,человек радуется ,плюс оно проводиться бесплатно,а многие такого рода лечения стоят больших денег,и у кого нет их,с радостью подписываются на такие клинические испытания,но на самом деле никто не знает ,какие последствия буду через пару лет от новых препаратов…верят только хвалебным описаниям компаниям-производителям и врачам которые сами подписывают контракты на эти испытания,в данной проблеме 2 стороны медали..

  13. Ахсарбек Марзоев:

    Печально, что в такой значимой отрасли так сильно пустил корни капитализм. Практически все разработки и исследования направлены не для достижения цели сделать человечество здоровее, а на банальные коммерческие интересы.

  14. Александра Р.:

    По моему мнению, назначая тот или иной препарат, врач должен руководствоваться клиническими рекомендациями по данной нозологии. А клинические рекомендации должны обновляться каждый год, учитывая с повышенной избирательностью появления на фарм-рынке все новых препаратов. Оставляя надежду на то, что указанный список препаратов прошел все этапы клинической проверки. Честно говоря, хочется углубиться в инструкции по применению: в графе противопоказания, вы практически всегда сможете увидеть «беременность», «период лактации». Может оно и не так, но фармацевты себя качественно подстраховывают. Ведь может никаких побочных эффектов у беременной женщины и ее малышу и не грозит, но только никто это не проверял и никто не решился бы проверить… Лекарственные препараты, их эффективность- весьма спорный и тонкий вопрос!

Оставить комментарий к Николай_599


Вы можете оставить отзыв, или сослаться на эту страницу с вашего сайта