Хромосомная интеграция ВГЧ-6 : вопросы и ответы (перевод с англ)

снимок1

Аннотация

Хромосомная  интеграция ВГЧ 6 это состояние, при котором происходит встраивание генома вируса в зародышевую линию или имеет место вертикальный путь передачи.

Уровень ВГЧ-6 в цельной крови, превышающий 5,5 log 10 копий / мл сильно указывает  на хиВГЧ-6 (CIHHV-6). Мониторинг нагрузки ДНК в плазме и сыворотке ненадежен, как для выявления и мониторинга объектов с CIHHV-6 из-за лизиса клеток и высвобождения клеточной ДНК. Высокие нагрузки  ВГЧ-6  ДНК, связанные с CIHHV-6 могут привести к ошибочному диагнозу об  активной инфекции. Лица с трансплантацией  с CIHHV-6  в группе риска для  бактериальной инфекции и отторжения трансплантата. CIHHV-6 может быть индуцирован к состоянию активной репликации вируса в пробирке.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить роль ciHHV-6 в болезни.

Введение

Это обзор хромосом интегрированного ВГЧ 6 и его потенциальные клинические проявления (табл. 1), в виде серии вопросов и ответов.

Основные моменты суммированы в таблице 2. Мы предоставляем список вопросов исследования (табл. 3), чтобы мотивировать исследования, которые позволят найти  более обстоятельные рекомендации на основе фактических данных, которые будут предложены в течение нескольких лет. В таблице 4 перечислены препараты, связанные с реактивацией  ВГЧ-6; расширенная версия предоставляется в Дополнительной таблице 1.Справочная информация о HHV-6 и ciHHV-6 доступна в другом месте [1-6].

Что такое ВГЧ 6?

Это собирательное название для ВГЧ-6А и HHV-6B, которые тесно связанны и  к имеют  серораспространенность> 90% у взрослых. ВГЧ-6В обычно передается через слюну, первичная инфекция обычно происходит от 6 месяцев до 2-3 лет. Многие первичные инфекции ВГЧ-6В не связаны с любыми конкретными клиническими особенностями, хотя вирус вызывает розеолы infantum (синдром внезапной экзантемы или шестая болезнь) в ~ 30% детей,  с высокой лихорадкой, за которой следует характерная сыпь, которая иногда сопровождается доброкачественными фебрильными судорогами, и редко с эпилептическим статусом. Мало что известно о первичной инфекции HHV-6A и ее связи  заболеваниями.  99% населения без ciHHV-6  заражается вирусом в первые 2 года жизни, с персистенцией в  небольшой части одноядерных клеток. Заболевания, связанные с реактивацией ВГЧ-6А и HHV-6B  могут произойти у лиц с  ослабленным иммунитетом и редко у иммунокомпетентных лиц.

ВГЧ-6В реактивация часто встречается у  иммунокомпетентных лиц при приеме лекарственных препаратов   с появлением сыпи,эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Симптомы и условия, которые были твердо связанны с ВГЧ-6В у пациентов с иммунодефицитом включают: экзантематозную сыпь, лихорадку, судороги , энцефалопатии , лимбический энцефалит и амнезию, когнитивную дисфункцию , увеличение лимфатических узлов  и гепатит. Мало  известно о возникновении синдрома Стивенса-Джонсона (SJS) , почечной недостаточности, гемофагоцитарного синдрома , миокардита, пневмонита, гипогаммаглобулинемия  и артериопатии.Реактивация  ВГЧ-6А была обнаружена в подгруппах пациентов с рассеянным склерозом , ВИЧ-инфекцией , энцефалитом,  синцитиальным гепатитом гигант-клеток. Подавляющее большинство низкоуровневых ВГЧ-6 реактивации у пациентов с иммунодефицитом протекает бессимптомно.

Что такое хромосомная интеграция ВГЧ 6?

Состояние, при котором геном ВГЧ-6  интегрирован в теломер  хромосомы  клетки-хозяина. Потому что вирусная ДНК интегрированна  в геном зародышевой линии , ciHHV-6 могут быть унаследованы по закону Менделя с 50% шансом передачи  ребенку.

Оба HHV-6A и HHV-6B могут интегрироваться в хромосомы; из 34 опубликованных примеров в  9 случаях  (26%) были HHV-6A и 25 (74%) были HHV-6B (все 10 из Японии сообщили ВГЧ-6В).

В дополнение к генетической передаче, популяции клеток, несущих ciHHV-6 могут быть переданы через аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток ( HSCT) и, вероятно, с помощью трансплантации солидных органов (SOT). ВГЧ-6  единственный вирус герпеса человека,который встраивается  в зародышевые линии хромосомных теломер.Тем не менее, вирус болезни Марека интегрируется в хромосомы по молекулярному механизму, аналогичному  ВГЧ-6 , и ВЭБ может интегрироваться в нетеломерных районах хромосом в вирусно трансформированных клеточных линий и лимфоме Беркитта. Распространенность ciHHV-6 составляет ~ 1% в пуповинной крови и у здоровых доноров крови из США и Великобритании, 0,2% у госпитализированных пациентов из Японии, и ~ 2% в группах пациентов из США и Великобритании (см. таблицу).

Почему  важно выявлять  лиц с ciHHV-6?

Выявление лиц с ciHHV-6 является важным, поскольку каждая клетка в организме содержит в себе полный геном  ВГЧ-6 , ковалентно связанный с человеческой хромосомной ДНК.

Таким образом, клинические образцы от таких лиц (например, цельная в крови, лейкоциты, плазма и образцы тканей) будет содержать ВГЧ-6 ДНК при испытании с помощью ПЦР.

Учитывая, что  в периферической крови содержится  от 4 до 7000000 лейкоцитов (и соответствующего количества вирусных геномов) на мл, количественных результатов ПЦР для HHV-6, как правило, больше, чем 1 × 106 HHV-6 геномов / мл цельной крови.  Высокий уровень вирусной нагрузки ДНК у пациентов с ciHHV-6 может привести к неправильной диагностике из-за неправильного предположения, что пациент испытывает активную HHV-6-инфекцию, для которой противовирусное лечение может рассматриваться. Кроме того, некоторые лекарства и химические вещества, как было показано,  вызвают  репликацию ciHHV-6 в культуре клеток (таблица). Эти действия были замечены в концентрации препарата, сравнимые с уровнями, достигнутыми в ходе терапевтического использования. Хотя нет никаких доказательств, что это происходит, клиническое использование этих или связанных препаратов  может активировать вирус у пациентов с ciHHV-6 с неизвестными клиническими последствиями.

Когда будет скрининг с лиц ciHHV-6?

Нет патологии  связаной с ciHHV-6, таким образом, рутинный скрининг не рекомендуется. Тем не менее, в некоторых клинических ситуациях, обследование на ciHHV-6 следует рассматривать, например, когда есть клинические подозрения на реактивацию  вируса  и знание статуса пациента с ciHHV-6   будет влиять на решения по лечению. Например, ciHHV-6 скрининг пациентов, которые имеют номера высокого копирования ДНК  может предотвратить ненужное использование противовирусного лечения. Тестирование может также рассматриваться для пациентов, у которых были неблагоприятные реакции на лекарства, связанные с реактивацией  ВГЧ-6 (таблица).

Может ли ciHHV-6  реплицироваться как вирус?

Хотя триггеры для активации ciHHV-6 в естественных условиях не были идентифицированы, есть предположения, что ciHHV-6 может быть индуцирован к состоянию литических (активных) репликаций вируса. ciHHV-6 , присутствущий в культуре лимфоцитов больных с ciHHV-6,  может быть индуцирован к литической репликации с помощью  ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC) -соединений, способных активировать другие вирусы герпеса из латентного состояния. Вирус болезни Марека  может активироваться в литической репликации из своего интегрированного состоянии в пробирке.

ВГЧ-6 ДНК была обнаружена в пуповинной крови и слюне у детей без  ciHHV-6, рожденных от ciHHV-6 матерей, предполагая возможность трансплацентарной передачи свободного вируса.

Какие препараты или химические вещества могут привести к литической репликации вируса простого герпеса 6  у лиц с хромосомно интегрированным герпесом человека 6?

Хотя доказательства отсутствуют, но возможно, что лечение с или воздействием некоторых лекарственных препаратов или химических веществ может прямо или косвенно активировать ciHHV-6.

Как уже отмечалось, ингибитор HDAC трихостатин можете запустить HHV-6 в пробирке в лимфоцитах пациентов с ciHHV-6. ВГЧ-6 реактивация была обнаружена серологически и ПЦР в высоком проценте (62% -100%) у пациентов с DIHS и также у пациентов с DRESS. Механизм ВГЧ-6 реактивации DRESS/DIHS  неизвестен, но препараты, которые активируют вирус при этих заболеваниях может также активировать вирус у пациентов с ciHHV-6.

Что является лучшим способом для выявления лиц с ciHHV-6?

Когда в  плазме или сыворотке ВГЧ-6 уровень при  ПЦР подозрительно высокий, самый практичный способ, чтобы подтвердить, что пациент имеет ciHHV-6-  количественная  ПЦР с использованием цельной крови или изолированные РВМС. Лица с ciHHV-6 имеют значительно более высокие вирусные нагрузки ДНК в РВМС и цельной крови, лица без ciHHV-6  и лица  с первичной ВГЧ-6-инфекцией.

По количественной ПЦР наиболее здоровые доноры крови взрослых имеют от низкого до неопределяемого HHV-6 ДНК в цельной крови, а в одном исследовании 496 доноров крови Великобритании, <2% имели HHV-6 уровней ДНК в диапазоне 3,2-3,5 log10 ДНК копий / мл цельной крови. Напротив, люди с ciHHV-6 имеют  одну или несколько ВГЧ-6 геномные копий в белых кровяных клетках, что соответствует> 5,5 log 10 копий / мл цельной крови 43 54 56, и высокие вирусные нагрузки ДНК сохраняются в течение долгого времени. Реципиентов для трансплантации с ВГЧ-6 реактивацией  и дети с первичной инфекцией HHV-6B обычно имеют переходные нагрузки вирусной  ДНК между 1,5 и 5,0 log10 копий / мл в цельной крови или РВМС и менее 5,0 log 10 копий / мл в сыворотке крови, соответственно. Таким образом, если у пациента есть> 5,5 log10 копий / мл в цельной крови, ciHHV-6 следует рассматривать,  подтверждающий тест рекомендуется.

У лиц с ciHHV-6 нагрузка HHV-6 ДНК в крови будет варьироваться в зависимости от числа клеток, включенных в образец, таким образом важно также рассмотреть соотношение количества вирусных копий ДНК на копии клеточной ДНК, особенно когда пациент имеет лейкопению или лейкоцитоз или при тестировании жидкостей организма, таких как CSF.

Могут сыворотка или плазма быть использованы для выявления и мониторинга ciHHV-6  путем ПЦР ?

Хотя измерения ВГЧ-6 нагрузки ДНК в плазме широко применяется в качестве надежного маркера активной ВГЧ-6-инфекции у лиц с трансплантацией   и  у других пациентов, мониторинг вируса в плазме и сыворотке является ненадежным как для выявления и мониторинга объектов с ciHHV-6. Лица без ciHHV-6, которые испытывают активные ВГЧ-6 инфекции (например, при первичной инфекции) иногда имеют сывороточные уровни как высокие или более высокие, чем обычно  у лиц с ciHHV-6, хотя эти уровни не являются постоянными.Мониторинг ciHHV-6 лиц с помощью  плазмы является проблематичным, поскольку количественные результаты ПЦР из плазмы могут варьироваться в зависимости от того, как быстро образец обрабатывается и есть  предел обнаружения анализа.

Лизис клеток возрастает в зависимости от истекшего времени между сбором крови и центрифугированием, и степень лизиса может зависеть от таких факторов, как температура хранения и физические силы.Лизис клеток во время ночной перевозки материала  может быть значительно выше , чем  в образцах из того же сбора крови, который был отделен в течение нескольких часов после венепункции.

Образцы плазмы от лиц с ciHHV-6 центрифугировали сразу после взятия крови , но они могут испытывать недостаток для ВГЧ-6 ДНК. Процесс свертывания во время подготовки сыворотки лизирует клетки и освобождает клеточную ДНК, в результате чего в сыворотке  уровни  HHV-6 ДНК  в 100 раз выше, чем в плазме.

Будет ли ликвор  (CSF)  от лиц с ciHHV-6 содержать ДНК  вируса  герпеса  6?

Нет никаких данных для ВГЧ-6 уровней ДНК в спинномозговой жидкости у здоровых ciHHV-6 пациентов. Лица с ciHHV-6, которые имеют острые неврологические презентации включая вирус простого герпеса и менингоэнцефалит ВЭБ  могут иметь высокие CSF ВГЧ-6 нагрузки ДНК (средний 4,0 log 10 копий / мл), если есть плеоцитоз. Поскольку нормальный CSF может содержать до пяти ядерных клеток на мкл, HHV-6 ПЦР может быть положительным при использовании чувствительного анализа. Тем не менее, в условиях, когда CSF относительно бесклеточная, ПЦР ДНК тест ВГЧ-6 может быть негативным, особенно если анализ нечувствителен (отсечки> 200 копий / мл). Определение количества вирусных копий ДНК в лейкоцитах может быть полезным.

Куда врачи могут отправить образцы с ciHHV-6  для тестирования?

Несколько коммерческих и стационарных или университетских лабораторий предлагают   тестирование крови на ВГЧ-6 по количественной ПЦР в США, Европе и Японии. Ориентировочные списки коммерческих источников для ВГЧ-6 тестирования доступны.

Нужно ли проверять волосяные фолликулы или ногти или выполнять   флуоресцентную гибридизацию in situ, чтобы подтвердить хромосомно интегрированный вирус  герпеса 6?

Нет. КоличественнаяПЦР обеспечивает высокий уровень уверенности относительно того, является ли лицо ciHHV-6. Подтверждение может быть сделано путем тестирования пациента, его родителей или братьев и сестер, или последовательное тестирование пациента, чтобы продемонстрировать сохранение высокого HHV-6 ДНК. Для ciHHV-6, который проходит через зародышевую линию, по меньшей мере, один биологический родитель будет нести ciHHV-6. ПЦР ДНК тестирование волосяных фолликулов или ногтей может подтвердить ciHHV-6 статус, потому что только ciHHV-6 лица  имеют  ВГЧ-6 ДНК в этих тканях. Флуоресцентная гибридизация  in situ  может также установить вероятную интеграцию, но такие анализы являются сложными и не являются необходимыми для диагностических целей, учитывая наличие количественного тестирования ПЦР. Идентификация ciHHV-6 может рассматриваться как форма генетического тестирования, которая может непреднамеренно осветить вопросы, связанные с биологическим происхождением (например, ребенок является позитивным для ciHHV-6, и оба родителя отрицательны). Консультации с генетиком можно быть оправданными.

Лица с ciHHV-6 могут вырабатывать антитела против ВГЧ 6?

Антитела против ВГЧ могут образовываться против вирусных белков  при латентном течение инфекции , во время литической реактивации хромосомно интегрированного генома, и во время заражения другим вирусом. Мало что известно о том,  могут ли и каким образом хромосомно интегрированый вирус влияет на иммунную реакцию во время активных инфекций, например, развивается ли иммунная толерантность для некоторых вирусных белков. В  одном из исследований оказалось,  что уровни антител среди тех, кто ciHHV-6 могут быть снижены; только у 14% ciHHV-6 лиц были обнаружены антитела к ВГЧ-6 гликопротеину B, по сравнению с 60% без ciHHV-6.

Вы можете сказать: человек с ciHHV-6  имеет ли активную инфекцию ВЧГ 6?

Один количественный тест ПЦР на сыворотке или плазме не может доказать, имеет ли пациент с ciHHV-6 активную ВГЧ-6-инфекцию. Ни ПЦР сыворотки или  плазма окончательно не подходит для этой цели. Количественный  ПЦР обратной транскриптазы, которая контролирует экспрессию ВГЧ-6 генов, связанных с продуктивной инфекции (например, структурных генов) может быть полезен для идентификации активных инфекций, но такие анализы не являются общедоступными и их клиническое значение для мониторинга ВГЧ-6 у лиц с ciHHV-6 не было определено.

Активные HHV-6 инфекции могут быть обнаружены с помощью количественного анализа антигенемии, который измеряет частоту лейкоцитов периферической крови, которые экспрессируют антигены литические , но такой анализ не был оценен в контексте ciHHV-6. Врачи должны использовать клиническую оценку, чтобы определить есть ли у пациента заболевание, связанное с ВГЧ 6.

Какое лечение эффективно при ВГЧ 6?

Никакие препараты  не были специально одобрены для ВГЧ-6 инфекции по государственным органам, и никакие крупные исследования не подтвердили, что противовирусные препараты эффективны против ВГЧ-6 в естественных условиях. Несколько небольших исследования показали, что профилактическое противовирусное лечение ингибирует реактивацию и может уменьшить количество неврологических осложнений в гемопоэтических стволовых клетках. Хотя большинство штаммов HHV-6A и HHV-6B являются чувствительными к ганцикловиру и фоскарнету, некоторые штаммы HHV-6B устойчивы к ганцикловиру. Ни ацикловир, ни пенцикловир не эффективны против обоих ВГЧ-6А или ВГЧ-6В. Ганцикловир, фоскарнет и цидофовир одобрены для лечения ветагерпесвирусной  ЦМВ и были использованы для лечения ВГЧ-6  при таких заболеваниях, как энцефалит в периоде после трансплантации. Ганцикловир при  лечение ЦМВ инфекции у пациентов после трансплантации печени снижает  ВГЧ-6 антигенемию, хотя ответ был медленнее, чем для ЦМВ. HHV-6-инфекции в аллогенных гемопоэтических стволовых клетках у пациентов успешно лечили с фоскарнет. У людей с ослабленным иммунитетом снижение фармакологической иммуносупрессии, чтобы улучшить функцию Т-клеток, является важным и часто основным компонентом терапии для HHV-6.

Должны ли пациенты с ciHHV-6  лечиться от ВГЧ 6?

Нет оснований рекомендовать лечение бессимптомным лицам с ciHHV-6.

Тем не менее, противовирусная терапия может быть оправданна, если  клинические проявления, как правило, связаны с реактивацией  ВГЧ-6-инфекции.

Во всех случаях, альтернативные и параллельные причины клинических проявлений следует искать, например, ЦМВ и другие вирусы герпеса, даже тогда, когда клинические симптомы согласуются с теми, которые связаны с ВГЧ-6. Хотя некоторые ciHHV-6 пациенты с энцефалитом и энцефаломиелитом реагировали  появились на противовирусное лечение, в других случаях, терапия была неэффективной.

Что делать во время беременности?

Мало известно о ciHHV-6 и беременности. Нет опубликованных исследований,где предложены причины,  чтобы избежать беременности или что ciHHV-6 лица несут повышенный риск развития определенных заболеваний.

Следует ли лицам с ciHHV-6 воздержаться от сдачи крови, стволовых клеток, яйцеклеток, спермы или органов?

Человек с ciHHV-6 может быть донором крови. Тем не менее, лишь немногие из таких случаев были изучены.Возможность того, что донорская кровь, препараты крови, клетки или ткани от людей с ciHHV-6 могут привести к  клиническим проблемам  требует дальнейшего изучения.

Ключевые моменты

Примерно 1% населения в зародышевой линии имеет ciHHV-6.

Поскольку это передается через зародышевую линию, HHV-6 геном присутствует в каждой зародышевой клетке в организме.

ВГЧ-6 уровни в цельной крови> 5,5 log 10 копий / мл наводят на мысль, что это ciHHV-6.

ciHHV-6 пациенты после трансплантации могут быть более склонны испытывать  GVHD и бактериальные инфекции.

Интегрированный HHV-6 может быть активирован в пробирке.

СiHHV-6 может привести к ошибочному диагнозу реактивированной ВГЧ-6-инфекции.

 

Благодарности

Мы хотели бы выразить признательность Луиза Chatlynne  за ее помощь в подготовке этой статьи, а также ВГЧ-6 Фонд административной поддержки.

Словарь

ALL острый лимфолейкоз

DIHS синдром гиперчувствительности медикаментозный

DRESS  наркотики,  сыпь с эозинофилией и системными симптомами

FISH  флуоресценция  in situ  гибридизация

GVHD  реакция трансплантанта против хозяина

FDA  пищевые продукты и медикаменты США

AHS  противосудорожное, вызванное синдромом гиперчувствительности

HDAC    гистондеацетилазы

HSCT  гемопоэтическая трансплантация стволовых клеток

SJS Стивенса-Джонсона

SOT  трансплантация твердого  органа

TEN токсический эпидермальный некролиз

 Оригинал: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22052666

Поделиться в соц. сетях

Опубликовать в Google Buzz
Опубликовать в Google Plus
Опубликовать в LiveJournal
Опубликовать в Мой Мир
Опубликовать в Одноклассники

Оставить комментарий


Вы можете оставить отзыв, или сослаться на эту страницу с вашего сайта